【前沿科普】“饿死肿瘤”的真相——靶向氨基酸代谢调控抗肿瘤（一）
【前沿科普】“饿死肿瘤”的真相——靶向氨基酸代谢调控抗肿瘤（一）
肿瘤是目前全世界疾病死亡的主要原因，据国际肿瘤研究机构统计，2020年全球大约有1930万例新发肿瘤病例和近1000万肿瘤死亡病例。预计2040年全球肿瘤负担将达到2840万例，比2020年增加47%[1]。
恶性肿瘤的标志之一是肿瘤细胞的快速增殖，肿瘤细胞为了适应缺氧和营养物质匮乏的微环境实现快速增长，改变自身能量代谢方式的行为，称为代谢重编程。其中，葡萄糖代谢、氨基酸代谢以及脂代谢异常是代谢重编程的主要特征，是导致肿瘤微环境免疫抑制以及肿瘤免疫逃逸的关键因素。正常分化的细胞主要依靠线粒体的氧化磷酸化为细胞供能，而大多数肿瘤细胞则依赖有氧糖酵解，这种现象被称为“Warburg effect”。虽然Warburg效应很早得到认可，但是没有开发出很好的治疗方案。几十年后，人们开始关注肿瘤细胞中对氨基酸的依赖性，发现肿瘤细胞通常依赖外源性氨基酸的供应，并且这种现象不仅出现在人体合成的必需氨基酸中，也会出现在几种非必须氨基酸中。因此“饿死肿瘤”这个概念成为了近年来开发肿瘤治疗新方法的主要思路。
靶向氨基酸代谢是一种有吸引力的恶性肿瘤治疗形式，因为它可以减少对基因毒性药物的需求来减轻长期治疗所产生的相关毒性，通过干扰氨基酸选择性地杀死肿瘤细胞。氨基酸耗竭疗法与常规疗法或靶向肿瘤细胞特异性生存机制相结合时，其效果可进一步增强。许多针对氨基酸代谢的治疗方法目前正在临床评估中。这些方法通过靶向氨基酸代谢可以从不同的角度进行，分别是抑制氨基酸转运体蛋白的功能，抑制氨基酸的生物合成和氨基酸耗竭疗法。
1、氨基酸在恶性肿瘤细胞中的重要作用
恶性肿瘤中的氨基酸具有以下几个作用：（1）作为替代燃料（2）作为生物合成材料（3）影响肿瘤细胞存活（4）调节氧化还原平衡（5）作为表观遗传和转录后调节因子。氨基酸主要在具有足够营养的细胞中发挥生物合成作用，限制氨基酸代谢可以选择性靶向高度增殖的肿瘤细胞[2]。非必需氨基酸可以在正常细胞中从头合成，但是恶性肿瘤中会丧失这一功能，这确保了正常细胞不会受特定氨基酸限制的影响[3]。且与正常组织相比，肿瘤细胞具有特定的营养缺陷，并且具有更高的营养需求[4]。这使得氨基酸限制成为一种可行的治疗策略。因此，人们把研究方向聚焦到了另一种可以“饿死肿瘤”的策略——通过限制氨基酸的供给最终实现抗肿瘤效果[5]。
肿瘤细胞和正常细胞在氨基酸的代谢和需求上是不同的，而在众多的氨基酸中，甲硫氨酸是唯一一种几乎被所有恶性肿瘤所依赖的氨基酸。甲硫氨酸是哺乳动物的一种必需氨基酸，当甲硫氨酸（methionine，Met）被剥夺或者被其前体同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）取代时，肿瘤细胞无法增殖，而正常细胞的增殖则不受这些条件的影响，这种现象为肿瘤细胞的甲硫氨酸依赖性，又被称为霍夫曼效应。越来越多的研究表明限制甲硫氨酸可以抑制肿瘤细胞生长，并可能增强化疗药物的疗效，甲硫氨酸限制与化学疗法或放射疗法相结合是临床应用中非常有前途的治疗方案。
2、靶向肿瘤氨基酸代谢治疗恶性肿瘤的原理
目前，靶向氨基酸代谢的方法可从抑制氨基酸转运体、氨基酸生物合成以及氨基酸耗竭三个方面展开（图1）。肿瘤细胞通过上调氨基酸转运蛋白的表达，来满足对氨基酸需求的增加。但氨基酸转运蛋白之间的功能冗余使得抑制氨基酸转运蛋白难以实现治疗目标。抑制参与氨基酸合成及合成途径中的酶，如磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH），或谷氨酰胺酶（GLS），其在靶向生物合成途径时，由于代谢补偿使得药物缺乏体内功效。很多药物在临床环境中并不适用，因为肿瘤细胞通常会增加核苷酸补救途径的利用率，从而减轻靶向核苷酸合成途径药物的细胞毒性作用[6]。氨基酸耗竭疗法的目标则是利用异源酶或工程化的人类酶来分解和耗竭氨基酸，进而诱导肿瘤细胞凋亡。在三种不同的疗法中（表1），氨基酸耗竭疗法是近年来备受瞩目的研究热点，是最有潜力的研究方向。并且针对甲硫氨酸的耗竭疗法具有广谱抗肿瘤性[7]。
表1 氨基酸代谢类型优劣势分析
图1靶向氨基酸代谢的恶性肿瘤治疗策略（依赖内源性氨基酸生物合成的肿瘤细胞可以被氨基酸途径抑制剂（紫色）靶向。依赖于外源性氨基酸供应的肿瘤细胞，可以通过消耗这种特定氨基酸（蓝色）来靶向。正常细胞对氨基酸的需求要低得多，在氨基酸生物合成抑制或氨基酸耗尽时都能存活（灰色）。
ADI，精氨酸脱亚胺酶；EAA，必需氨基酸；GLS，谷氨酰胺酶；NEAA，非必需氨基酸，PHGDH,磷酸甘油酸盐脱氢酶。）
注：以上主要内容摘自药渡调研报告
参考文献
1. Sung, H., et al., Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin, 2021. 71(3): p. 209-249.
2. Ganapathy-Kanniappan, S. and J.F. Geschwind, Tumor glycolysis as a target for cancer therapy: progress and prospects. Mol Cancer, 2013. 12: p. 152.
3. Endicott, M., M. Jones, and J. Hull, Amino acid metabolism as a therapeutic target in cancer: a review. Amino Acids, 2021. 53(8): p. 1169-1179.
4. Fung, M.K.L. and G.C. Chan, Drug-induced amino acid deprivation as strategy for cancer therapy. J Hematol Oncol, 2017. 10(1): p. 144.
5. Pathria, G. and Z.A. Ronai, Harnessing the Co-vulnerabilities of Amino Acid-Restricted Cancers. Cell Metab, 2021. 33(1): p. 9-20.
6. Muhammad, N., H.M. Lee, and J. Kim, Oncology Therapeutics Targeting the Metabolism of Amino Acids. Cells, 2020. 9(8).
7. Butler, M., L.T. van der Meer, and F.N. van Leeuwen, Amino Acid Depletion Therapies: Starving Cancer Cells to Death. Trends Endocrinol Metab, 2021. 32(6): p. 367-381.
