Cell Death and Disease(IF:9.0)发表溶瘤细菌桑美威克®治疗骨肉瘤研究论文

 

2024年5月20日,广州华津医药科技有限公司(简称:华津医药)与广东工业大学、南方医科大学等多家机构的合作研究者共同在国际学术期刊Cell Death and Disease(IF:9.0)在线发表了题为“Deprivation of methionine inhibits osteosarcoma growth and metastasis via C1orf112-mediated regulation of mitochondrial functions”的研究论文,报道了基因工程溶瘤细菌桑美威克®(SGN1)可以特异靶向肿瘤甲硫氨酸代谢从而抑制骨肉瘤的生长和转移的药效作用,并发现甲硫氨酸限制可通过下调C1orf112基因表达发挥干扰肿瘤细胞线粒体功能,从而抑制骨肉瘤生长的作用机制。桑美威克®给骨肉瘤治疗领域带来了一种新型、有效的抗肿瘤药物选择,具有巨大的潜在临床转化价值。

 

原文链接: https://doi.org/10.1038/s41419-024-06727-1

 

研究背景

区别于正常细胞,大多数肿瘤细胞以及肿瘤干细胞具有甲硫氨酸依赖性。基于这种特性,研究者通过在肿瘤患者饮食中限制甲硫氨酸摄入,给予甲硫氨酸酶特异性消耗体内甲硫氨酸或者通过靶向甲硫氨酸代谢通路来治疗肿瘤。其中利用甲硫氨酸酶水解甲硫氨酸可能是一种极具潜力的广谱抗肿瘤药物开发路径。然而在静脉直接给药时,甲硫氨酸酶为代表的氨基酸酶类药物在血清中的稳定性差,免疫原性高,限制了这类药物在临床中的使用。为进一步增强药物靶向性,延长药物半衰期、减少其他不良反应,需要利用新的药物递送系统。

 

早在100多年以前,“癌症免疫疗法之父”美国纽约骨外科医生William Coley就通过注射细菌的方式先后治疗1000多名肉瘤患者,其中部分病人的恶性肿瘤得到根治。但由于细菌的毒性较大,以及放化疗手段的兴起,肿瘤细菌疗法逐渐淡出历史舞台。近几十年,随着基因工程技术获得多种减毒菌株,肿瘤细菌疗法取得了突破性进展。虽然复杂的肿瘤微环境(低氧、低pH等)极大的阻碍了药物的递送,却是细菌靶向实体肿瘤的基础,细菌可以化学趋向到实体瘤部位并在肿瘤内繁殖,激发抗肿瘤免疫。其中鼠伤寒沙门氏菌是肿瘤治疗的理想药物递送系统。

 

赵子建博士带领的团队巧妙地将肿瘤细菌疗法与靶向肿瘤甲硫氨酸代谢调控结合,开发出First-in-class的抗肿瘤生物新药桑美威克®(SGN1),并发表多篇重要的学术论文。桑美威克®(SGN1)具有广谱的抗肿瘤活性,在肿瘤治疗领域具有巨大应用潜力,正在美国、中国和中国台湾进行针对广谱恶性肿瘤静脉给药和瘤内给药治疗的两项临床试验(NCT05103345和NCT05038150);并且已取得美国食品药品监督管理局(FDA)授予的治疗骨肉瘤、肝细胞癌、小细胞肺癌等多项孤儿药资格认定,同时获得了FDA对其治疗复发或转移性头颈部鳞状细胞癌和转移性骨肉瘤的快速通道认定(fast track designation,FTD)。

 

研究过程

跟大多数肿瘤细胞一样,骨肉瘤细胞具有甲硫氨酸依赖性,本研究利用临床前小鼠荷瘤模型证实SGN1能够抑制骨肉瘤的生长和转移,并利用病人来源的肿瘤类器官(PDO)模型进一步证明SGN1具有抗骨肉瘤的生理活性。机制研究表明甲硫氨酸剥夺能够干扰骨肉瘤细胞线粒体功能,进而促进肿瘤细胞凋亡;而转录组测序分析表明C1orf112基因在甲硫氨酸剥夺诱导的骨肉瘤细胞生长和迁移抑制中发挥关键的作用。

 

研究意义

桑美威克®已完成一系列安全性评价,可通过静脉、瘤内、介入等多种方式给药。由于大多数肿瘤对甲硫氨酸具有依赖性,因此桑美威克®是一种广谱的抗肿瘤药物,填补目前肿瘤治疗药物难以进入实体瘤内部的空白。桑美威克®也可以和目前的其他抗肿瘤方式联合用药,达到快速治疗疾病的效果,是一种具有快速、广谱溶瘤能力的生物抗肿瘤候选新药。

 

关于华津医药

华津医药由四位国家高层次人才共同创建,致力于细菌载体类生物抗肿瘤创新药物的开发,以满足全球恶性肿瘤治疗的市场需求。

 

华津医药自主开发的溶瘤细菌桑美威克®是全球首个进入临床阶段的,通过减毒沙门氏菌载体来搭载并表达甲硫氨酸酶,从肿瘤生长所需氨基酸代谢调控方向发挥精准靶向抗肿瘤作用的基因工程生物制品。华津医药拥有桑美威克®的完整知识产权和全球权益,已取得美国FDA、中国台湾TFDA和中国NMPA对桑美威克®的6项IND临床试验许可。桑美威克®在针对肝癌、肺癌、肉瘤、头颈癌等广谱实体瘤的静脉给药和瘤内给药治疗过程中,均表现出了良好的安全性及显著的临床疗效;并且获得了FDA对其治疗骨肉瘤、肝癌、小细胞肺癌的孤儿药资格认定和针对转移性骨肉瘤、复发/转移性头颈鳞癌的快速通道认定。

创建时间:2024-05-29